KLACID SR prospect pret compensat

Saitul care te invata cum sa nu te lasi jecmanit in farmacie, pret compensat, necompensat, pret de referinta, echivalentele medicamentului, prospect …







KLACID SR – prospect

Avertisment!
KLACID SR tablete film. elib. prel. este un medicament.
Folositi KLACID SR tablete film. elib. prel. doar daca v-a fost prescris de un medic.



REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Klacid SR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conţine claritromicină 500 mg.
Excipienţi cu efect cunoscut: lactoză 115 mg, sodiu 15,3 mg.
Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ
Comprimat cu eliberare prelungită.
Comprimate cu eliberare prelungită, ovale, de culoare galbenă.
4. DATE CLINICE
4.1 Indicaţii terapeutice
Klacid SR este indicat în tratamentul infecţiilor cauzate de microorganismele sensibile.
– infecţii ale căilor respiratorii inferioare, ca de exemplu, bronşită, pneumonie.
– infecţii ale căilor respiratorii superioare, ca de exemplu, sinuzită, faringită.
– infecţii cutanate şi ale ţesutului subcutanat, de exemplu foliculită, celulită şi erizipel.
– infecţii dentare.
Înainte de prescrierea Klacid SR, similar altor antibiotice, se recomandă consultarea ghidurilor privind
prevalenţa rezistenţei antibioticelor la nivel local precum şi recomandările din practica medicală
privind prescrierea antibioticelor.
Klacid SR este indicat la adulţi şi la copii cu vârsta de 12 ani şi peste.
4.2 Doze şi mod de administrare
Adulţi
Doza recomandată este de 500 mg claritromicină (un comprimat cu eliberare prelungită Klacid SR) o
dată pe zi, administrat împreună cu alimentele.
În infecţiile grave, doza poate fi crescută la 1000 mg claritromicină (două comprimate cu eliberare
prelungită Klacid SR) o dată pe zi.
Comprimatele trebuie înghiţite întregi.
Durata recomandată a tratamentului este de 5 până la 14 zile, cu excepția tratamentului pneumoniei și
sinuzitei dobândite în comunitate, care necesită tratament între 6 – 14 zile.
Infecții dentare (odontogene)
2
În tratamentul infecțiilor dentare (odontogene), doza recomandată de Klacid SR este de un comprimat
de 500 mg, o dată pe zi, timp de 5 zile.
Copii cu vârsta peste 12 ani (adolescenţi)
Se utilizează aceleaşi doze ca pentru adulţi.
Copii cu vârsta sub 12 ani
Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Nu
se recomandă utilizarea Klacid SR la copiii sub 12 ani.
Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică (granule pentru
suspensie orală).
Pacienţi cu insuficienţă renală
La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min trebuie redusă
doza de claritromicină la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi în
cazul infecţiilor severe.
Klacid SR nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei mai mic
de 30 ml/min) deoarece comprimatul nu poate fi divizat şi astfel doza nu poate fi redusă la jumătate
(vezi pct. 4.3). În cazul acestor pacienţi se poate utiliza Klacid cu eliberare imediată (vezi pct. 4.3).
Durata tratamentului este de 6 până la 14 zile.
Comprimatele cu eliberare modificată nu trebuie zdrobite sau mestecate.
4.3 Contraindicaţii
– hipersensibilitate la claritromicină, la alte antibiotice din clasa macrolidelor sau la oricare dintre
excipienţii enumerați la pct. 6.1.
– deoarece doza nu poate fi redusă la jumătate, Klacid SR este contraindicat la pacienţii cu
clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min. Aceşti pacienţi pot utiliza celelalte forme
farmaceutice ale claritromicinei.
– administrarea claritromicinei în asociere cu următoarele medicamente este contraindicată:
astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină, deoarece poate determina prelungirea intervalului
QT şi aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor
(vezi pct. 4.5).
– administrarea claritromicinei în asociere cu alcaloizi din ergot (ergotamină sau
dihidroergotamină) este contraindicată, deoarece poate să apară toxicitate de tip ergot.
– administrarea claritromicinei în asociere cu midazolam cu administrare orală este contraindicată
(vezi pct. 4.5).
– administrarea claritromicinei în asociere cu ticagrelor sau cu ranolazină este contraindicată.
– claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu antecedente de interval QT prelungit
(prelungirea intervalului QT, congenitală sau dobândită documentată) sau de aritmii cardiace,
inclusiv torsada vârfurilor (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5).
– claritromicina nu trebuie administrată la pacienţi cu hipopotasemie (risc de prelungire a
intervalului QT).
– claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, în asociere cu
insuficienţă renală.
– administrarea în asociere cu inhibitori ai HMG CoA reductazei (statine) care sunt metabolizate
extensiv prin intermediul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de
apariţie a miopatiei, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.4).
– similar altor inhibitori puternici ai CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată în asociere cu
colchicina.
4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare
Nu se recomandă administrarea claritromicinei la femei gravide, în special în primele trei luni de
sarcină, fără evaluarea atentă a beneficiilor şi a riscului (vezi pct. 4.6).
3
Claritromicina trebuie administrată cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală severă (vezi pct.
4.2).
Claritromicina este eliminată în principal la nivel hepatic. Ca urmare, acest antibiotic trebuie
administrat cu precauţie pacienţilor cu funcţie hepatică alterată. Claritromicina trebuie administrată de
asemenea cu precauţie pacienţilor cu insuficienţă renală moderată până la severă.
S-au raportat cazuri de insuficienţă hepatică letală (vezi pct. 4.8). Este posibil ca unii pacienţi să fi
avut afecţiuni hepatice preexistente sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Dacă apar semne şi
simptome ale unei afecţiuni hepatice, cum este anorexie, icter, urină hipercromă, prurit sau abdomen
sensibil, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul.
În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a macrolidelor, a fost raportată apariţia
colitei pseudomembranoase care poate varia ca gravitate de la forma uşoară până la forma gravă care
pune viaţa în pericol. În timpul administrării majorităţii antibioticelor, inclusiv a claritromicinei, s-a
raportat diaree cauzată de Clostridium difficile, diaree care poate fi de la forma uşoară până la colită
care pune viaţa în pericol.
Tratamentul cu antibiotice distruge flora saprofită de la nivelul colonului ceea ce determină
dezvoltarea excesivă a C. difficile. La toţi pacienţii la care în urma administrării antibioticului apare
diaree, trebuie avută în vedere diareea cauzată de C. difficile. Deoarece s-a raportat diaree cauzată de
C. difficile chiar şi după două luni de la administrarea antibioticelor, este necesar să se facă o
anamneză atentă.
Ca urmare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu claritromicină indiferent de
indicaţie. Trebuie să se efectueze teste microbiene şi să se iniţieze un tratament adecvat. Trebuie
evitate medicamentele antiperistaltice.
Colchicina
După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de toxicitate la colchicină în cazul administrării
concomitente de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, dintre care, unele cazuri au fost
raportate la pacienţi cu insuficienţă renală. În cazul acestor pacienţi s-au raportat decese (vezi pct 4.5).
Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată.
Se recomandă precauţie atunci când se administrează concomitent claritromicină şi
triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam intravenos sau bucofaringian (vezi pct. 4.5).
Prelungirea intervalului QT
În tratamentul cu macrolide, inclusiv claritromicină, a fost observată prelungirea repolarizării cardiace
și a intervalului QT, dovedind prezența riscului dezvoltării aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor
(vezi pct. 4.8). Prin urmare datorită riscului crescut de apariție al aritmiilor ventriculare (inclusiv
torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu precauție la următorii pacienți:
· Pacienţii cu boală coronariană, insuficienţă cardiacă severă, tulburări de conducere sau
bradicardie relevantă clinic
· Pacienții cu tulburări electrolitice, cum este hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie
administrată la pacienții cu hipopotasemie (vezi pct. 4.3)
· Pacienții cărora li se administrează concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea
intervalului QT (vezi pct.4.5).
· Este contraindicată administrarea concomitentă de claritromicină cu astemizol, cisapridă,
pimozidă și terfenadină (vezi pct. 4.3)
· Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii cu prelungirea intervalului QT congenitală sau
dobândită documentată sau cu antecedente de aritmii ventriculare (vezi pct. 4.3).
Pneumonie
Având în vedere creşterea rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, atunci când se prescrie
claritromicină pentru pneumonia comunitară, este bine să se efectueze teste pentru detectarea
sensibilităţii la antibiotic. În pneumoniile intraspitaliceşti, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu
alte antibiotice adecvate.
4
Infecţii uşoare până la moderate ale pielii şi ţesutului subcutanat
Aceste infecţii sunt cauzate cel mai frecvent de Staphylococcus aureus şi de Streptococcus pyogenes,
ambii germeni pot fi rezistenţi la macrolide. De aceea, este important să se efectueze teste pentru
detectarea sensibilităţii la antibiotic. Se recomandă alte antibiotice, de exemplu clindamicină, în cazul
în care antibioticele beta-lactamice nu pot fi utilizate (de exemplu prezenţa alergiei). În prezent, se
consideră că macrolidele au un rol în tratamentul unor infecţii ale pielii şi ţesutului subcutanat, cum
sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acnea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în
care nu se poate utiliza penicilina.
In cazul reacţiilor severe acute de hipersensibilitate, cum sunt reacţiile anafilactice, sindrom
Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică, trebuie să se întrerupă imediat tratamentul cu
claritromicină şi trebuie iniţiat urgent tratamentul adecvat.
Claritromicina trebuie să se utilizeze cu precauţie atunci când se administrează concomitent cu
medicamente care induc enzima CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine)
Este contraindicată utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct. 4.3)
deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv de CYP3A4 şi tratamentul simultan cu claritromicină le
creşte acestora concentraţia plasmatică, ceea ce conduce la creşterea riscului de miopatie, inclusiv de
rabdomioliză. În cazul pacienţilor cărora li s-a adminstrat concomitent claritromicină şi aceste statine, au
existat raportări de rabdomioliză. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, terapia cu lovastatină
sau simvastatină trebuie suspendată pe durata curei de tratament.
Trebuie manifestată prudenţă atunci când se prescrie claritromicină concomitent cu alte statine. În situaţiile
în care utilizarea concomitentă a claritromicinei şi a statinelor nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea
celei mai mici doze disponibile (înregistrată) de statină. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine a
cărei metabolizare nu se face la nivelul izoenzimei CYP3A (de exemplu fluvastatină) (vezi pct. 4.5).
Pacienţii trebuie monitorizaţi în ceea ce priveşte apariţia semnelor şi simptomelor miopatiei.
Medicamente antidiabetice orale/Insulină
Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu antidiabetice orale (cum sunt sulfonilureele) şi/sau insulină
poate determina hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).
Anticoagulante orale
Este un risc crescut de hemoragie şi de creştere semnificativă a International Normalized Ratio (INR) şi a
timpului de protrombină atunci când claritromicina se utilizează concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). La
pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante, trebuie să se monitorizeze frecvent
INR-ul şi timpul de protrombină.
Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este şi claritromicina, în tratamentul infecţiei cu H. pylori,
poate să ducă la selectarea microorganismelor rezistente la antibiotic.
Ca şi în cazul altor antibiotice, utilizarea claritromicinei o perioadă mai lungă de timp determină creşterea
numărului de bacterii rezistente la antibiotic şi apariţia micozelor. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit
tratament adecvat.
De asemenea, trebuie avută în vedere posibilitatea apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte
antibiotice macrolide, precum şi între lincomicină şi clindamicină.
Klacid SR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare
rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-
galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.
Klacid SR 500 mg comprimate cu eliberare prelungită conţine 15,3 mg sodiu per comprimat. Dacă
pacienților li se administrează două comprimate cu eliberare modificată o dată pe zi, cantitatea de
5
sodiu rezultat (în total 30,6 mg per doză) trebuie luată în considerare în cazul pacienților cu o dietă
controlată a sodiului.
4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea următoarelor medicamente este contraindicată datorită posibilităţii apariţiei unor reacţii
adverse grave:
Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină
La pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi cisapridă s-a raportat creşterea concentraţiei
plasmatice de cisapridă. Aceasta poate determina prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace
inclusiv tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor. S-au observat reacţii adverse
similare la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct. 4.3).
S-a observat că macrolidele influenţează metabolizarea terfenadinei determinând creşterea
concentraţiilor plasmatice de terfenadină, asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungirea
intervalului QT, tahicardii ventriculare, fibrilaţii ventriculare şi torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3). Întrun
studiu la 14 voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de claritromicină şi terfenadină a
determinat o creştere de două până la trei ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al
terfenadinei şi la prelungirea intervalului QT, dar acestea nu au avut efect semnificativ din punct de
vedere clinic. Reacţii adverse similare au fost observate la administrarea concomitentă a astemizolului
cu alte macrolide.
Alcaloizi din ergot
Rapoartele de după punerea pe piaţă au arătat că administrarea concomitentă a claritromicinei cu
ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută de tip ergot caracterizată prin
vasoconstricţie, ischemia extremităţilor şi a altor ţesuturi inclusiv a sistemului nervos central.
Administrarea concomitentă a claritromicinei cu alcaloizi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Midazolam administrat pe cale orală
Când midazolamul a fost administrat concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori
pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 7 ori după administrare orală. Administrarea concomitentă
de midazolam oral şi claritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Efectele altor medicamente asupra claritromicinei
Medicamentele care sunt inductori ai izoemzimei CYP3A (de exemplu rifampicină, fenitoină,
carbamazepină, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolizarea claritromicinei. Acest lucru poate
avea ca efect niveluri sub-terapeutice ale claritromicinei care determină scăderea eficacităţii. În plus,
poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului izoenzimei CYP3A,
concentraţii care pot să crească din cauza inhibiţiei CYP3A de către claritromicină (vezi de asemenea
informaţii relevante despre inhibitorul izoenzimei CYP3A4 administrat). Administrarea concomitentă
de rifabutină şi claritromicină determină creşterea concentraţiilor serice ale rifabutinei şi scăderea
concentraţiilor serice ale claritromicinei, concomitent cu o creştere a riscului de apariţie a uveitei.
Următoarele medicamente sunt cunoscute sau suspectate că influenţează concentraţiile plasmatice ale
claritromicinei; se recomandă ajustarea dozei de claritromicină sau luarea în calcul a unui tratament
alternativ:
Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină
Medicamentele puternic inductoare ale sistemului de metabolizare prin citocromul P450, cum sunt
efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină, pot accelera metabolismul claritromicinei
şi astfel scade concentraţia plasmatică a acesteia, în timp ce creşte concentraţia plasmatică a 14-OHclaritromicinei,
un metabolit care este de asemenea activ microbiologic. Deoarece activităţile
microbiologice ale claritromicinei şi ale 14-OH-claritromicinei sunt diferite pentru bacterii diferite,
6
efectul terapeutic preconizat în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu inductorii
enzimatici poate fi afectat.
Etavirină
Expunerea la claritromicină a fost scăzută de etavirină; cu toate acestea, concentraţiile de metabolit
activ, 14-OH-claritromicină, au fost crescute. Întrucât 14-OH-claritromicina are o activitate redusă
asupra complexului Mycobacterium avium (MAC), activitatea totală împotriva acestui patogen poate
fi alterată; ca urmare, trebuie luate în considerare alternative la claritromicină pentru tratamentul
MAC.
Fluconazol
Administrarea concomitentă, la 21 voluntari sănătoşi, de 200 mg fluconazol zilnic şi 500 mg
claritromicină de două ori pe zi, a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei în starea
de echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18%. Concentraţia în starea de
echilibru a metabolitului activ 14-OH-claritromicină nu a fost influenţată semnificativ de
administrarea concomitentă de fluconazol. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.
Ritonavir
Un studiu farmacocinetic a demonstrat că administrarea concomitentă de 200 mg ritonavir la opt ore şi 500
mg claritromicină la 12 ore a avut ca rezultat inhibiţia marcată a metabolismului claritromicinei.
Administrarea concomitentă a ritonavirului duce la creşterea concentraţiei maxime (Cmax) a claritromicinei
cu 31%, a concentraţiei minime (Cmin) cu 182% şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 77%. S-a observat în primul
rând o inhibiţie completă a formării 14-OH-claritromicinei. Deoarece claritromicina are o fereastră
terapeutică largă, nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină la pacienţii cu funcţie renală normală.
Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la
pacienţii cu ClCR între 30 şi 60 ml/minut, doza de claritromicină trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu
ClCR<30 ml/minut doza de claritromicină trebuie scăzută cu 75%. Doza de claritromicină nu trebuie să depăşească 1g/zi atunci când se administrează concomitent cu ritonavir. La pacienţii cu funcţie renală redusă trebuie luată în considerare, de asemenea, o ajustare a dozei atunci când ritonavir se utilizează ca potenţator farmacocinetic al altor inhibitori de protează HIV, incusiv atazanavir şi saquinavir (vezi în continuare, Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale). Efectele claritromicinei asupra altor medicamente Interacţiuni legate de izoenzima CYP3A Administrarea concomitentă a claritromicinei, care, se ştie, inhibă CYP3A, cu un medicament metabolizat iniţial de CYP3A, poate fi asociată cu creşterea concentraţiilor medicamentului, acestea determinând creşterea sau prelungirea efectul terapeutic şi apariţia reacţiilor adverse ale medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie să se administreze cu prudenţă la pacienţii care primesc tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substrat pentru izoenzima CYP3A, mai ales dacă substratul pentru CYP3A are un interval de siguranţă redus (de exemplu carbamazepina) şi/sau substratul este metabolizat preponderent de această izoenzimă. La pacienţii care utilizează claritromicină trebuie luată în considerare ajustarea dozei şi, atunci când este posibil, monitorizarea atentă a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate iniţial de CYP3A. Următoarele medicamente sau clasă de medicamente sunt cunoscute sau suspectate ca fiind metabolizate de aceeaşi izoenzimă CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cilostazol, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizii din ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu: quetiapină), pimozidă, chinidină, rifabutină, sildenafil, simvastatină, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor izoenzime din sistemul citocromului P450 includ fenitoină, teofilină şi valproat. 7 Antiaritmice După punerea pe piaţă s-a raportat torsada vârfurilor pusă în evidenţă în timpul administrării concomitente a claritromicinei cu chinidină sau disopiramidă. În timpul administrării concomitente a claritromicinei cu aceste medicamente trebuie monitorizată electrocardiograma în ceea ce priveşte prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie, de asemenea, monitorizate concentraţiile serice ale chinidinei şi disopiramidei. Au existat raportări post-marketing de hipoglicemie la administrarea concomitentă de claritromicină şi disopiramidă. Ca urmare, trebuie monitorizate nivelurile glicemice pe parcursul administrarii concomitente de claritromicină şi disopiramidă. Medicamente antidiabetice orale/Insulină Împreună cu anumite medicamente hipoglicemiante, cum sunt nateglinida şi repaglinida, poate fi implicată inhibiţia enzimei CYP3A de către claritromicină şi poate cauza hipoglicemie atunci când sunt utilizate concomitent. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei. Omeprazol La subiecţii adulţi sănătoşi s-a utilizat claritromicină (500 mg la 8 ore) concomitent cu omeprazol (40 mg zilnic). Administrarea concomitentă de claritromicină a determinat concentraţii plasmatice crescute ale omeprazolului la starea de echilibru (Cmax, ASC0-24 şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%). Valoarea medie a pH-ului gastric în 24 ore a fost de 5,2 atunci când omeprazol s-a administrat în monoterapie şi de 5,7 atunci când omeprazol s-a administrat concomitent cu claritromicină. Sildenafil, tadalafil şi vardenafil Fiecare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin parţial, de CYP3A, iar CYP3A poate fi inhibată de administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau verdenafil poate determina o uşoară creştere a expunerii la inhibitorul de fosfodiesterază. Trebuie luată în considerare reducerea dozelor de sildenafil, tadalafil şi vardenafil atunci când acestea sunt administrate concomitent cu claritromicină. Teofilină, carbamazepină Rezultatele studiilor clinice arată o creştere mică, dar semnificativă statistic (p≤0,05) a concentraţiei plasmatice a teofilinei sau a carbamazepinei atunci când oricare dintre aceste medicamente se utilizează concomitent cu claritromicina. Trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente. Tolterodină Metabolismul tolterodinei se face în prima fază prin izoforma 2D6 al citocromului P450 (CYP2D6). Totuşi, în subgrupul populaţional fără CYP2D6, calea identificată de metabolizare este prin intermediul izoenzimei CYP3A. La acest subgrup populaţional, inhibarea CYP3A determină concentraţii plasmatice semnificativ crescute ale tolterodinei. În prezenţa inhibitorilor de CYP3A poate fi necesară o reducere a dozei de tolterodină, ca de exemplu în cazul utilizării claritromicinei la populaţia cu metabolism scăzut prin CYP2D6. Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam) Atunci când midazolam se administrează concomitent cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC a midazolamului creşte de 2,7 ori după administrarea intravenoasă a midazolamului. Administrarea pe cale bucofaringiană a midazolamului, care poate șunta metabolizarea presistemică a medicamentului, poate avea ca și rezultat probabil o interacțiune similară cu cea observată după administrarea intravenoasă de midazolam comparativ cu administrarea orală. În cazul în care midazolam intravenos se administrează concomitent cu claritromicină, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru ajustarea dozei. De asemenea, aceleaşi precauţii sunt necesare şi pentru alte benzodiazepine care sunt metabolizate de CYP3A, inclusiv triazolam şi alprazolam. Este puţin probabilă o interacţiune între benzodiazepinele care nu sunt metabolizate de CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam) şi claritromicină. După punerea pe piaţă, s-au raportat interacţiuni medicamentoase şi reacţii adverse ale sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi confuzie) în cazul administrării concomitente a claritromicinei cu 8 triazolam. Se recomandă monitorizarea pacienţilor în ceea ce priveşte creşterea efectelor farmacologice asupra SNC. Alte interacţiuni medicamentoase Colchicină Colchicina este substrat atât pentru izoenzima CYP3A cât şi pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie că CYP3A şi gpP sunt inhibate de claritromicină şi de alte macrolide. Atunci când se administrează concomitent claritromicină şi colchicină, inhibarea gpP şi/CYP3A de către claritromicină poate duce la creşterea expunerii la colchicină. Utilizarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Digoxină Digoxina este substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina-P (gpP). Se ştie, claritromicina inhibă gpP. Atunci când claritromicina şi digoxina sunt administrate concomitent, inhibarea gpP de către claritromicină duce la creşterea expunerii la digoxină. În studii de după punerea pe piaţă, s-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale digoxinei la pacienţii care au primit concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au avut semne clinice specifice toxicităţii digoxinei, inclusiv aritmie cu potenţial letal. La pacienţii care primesc concomitent digoxină şi claritromicină trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Zidovudină La pacienţii adulţi infectaţi cu HIV, administrarea concomitentă de claritromicină şi zidovudină poate determina concentraţii scăzute de zidovudină la starea de echilibru. Întrucât claritromicina pare să interfereze cu absorbţia zidovudinei, forma orală, administrată concomitent, acest lucru poate fi evitat alternând dozele de claritromicină şi zidovudină la intervale de 4 ore. Se pare că această interacţiune nu se întâlneşte la copiii infectaţi cu HIV dacă utilizează claritromicină suspensie orală concomitent cu zidovudină sau dideoxinozină. Este puţin probabilă această interacţiune atunci când claritromicina se administrează prin perfuzie intravenoasă. Fenitoină şi valproat S-au raportat cazuri spontane sau publicate privind interacţiunea între inhibitorii CYP3A, inclusiv între claritromicină şi medicamente care nu se consideră că sunt metabolizate de CYP3A (de exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinări ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina. Au fost raportate creşteri ale concentraţiilor serice ale acestor medicamente. Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale Atazanavir Atât claritromicina cât şi atazanavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, existând dovada interacţiunii medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) cu atazanavir (400 mg o dată pe zi) a dus la creşterea de 2 ori a expunerii la claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii la 14-OH-claritromicină, cu o creştere cu 28% a ASC a atazanavirului. La pacienţii cu funcţie renală normală, nu este necesară scăderea dozei, luând în considerare fereastra terapeutică mare a claritromicinei. La pacienţii cu afectare moderată a funcţiei renale (clearance-ul plasmatic al creatininei între 30 şi 60 ml/min), doza claritromicinei trebuie scăzută cu 50%. La pacienţii cu clearance-ul creatininei <30 ml/min, doza claritromicinei trebuie scăzută cu 75%. Nu trebuie să se administreze doze mai mari de 1000 mg pe zi de claritromicină concomitent cu inhibitorii de protează. Blocante ale canalelor de calciu Se recomandă precauţie în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de claritromicină şi blocante ale canalelor de calciu metabolizate de către CYP3A4 (de exemplu, verapamil, amlodipină, diltiazem) datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentraţiile plasmatice de claritromicină precum şi cele ale blocantelor canalelor de calciu pot creşte datorită interacţiunii. La pacienţii trataţi concomitent cu claritromicină şi verapamil s-au observat hipotensiune arterială, bradiaritmie şi acidoză lactică. 9 Itraconazol Atât claritromicina cât şi itraconazolul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A, determinând interacţiuni medicamentoase bidirecţionale. Claritromicina poate creşte concentraţiile plasmatice ale itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţiile plasmatice ale claritromicinei. Pacienţii care utilizează concomitent itraconazol şi claritromicină trebuie să fie monitorizaţi atent în ceea ce priveşte semnele şi simptomele determinate de creşterea sau prelungirea efectului farmacologic. Saquinavir Atât claritromicina cât şi saquinavirul sunt substraturi şi inhibitori ai CYP3A şi s-a dovedit interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi gelatinoase, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi, a dus la valori ale ariei de sub curbă la starea iniţială (ASC) şi ale concentraţiei maxime (Cmax) ale saquinavirului mai mari cu 117% şi respectiv cu 187% faţă de valorile acestora în cazul administrării saquinavirului în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax ale claritromicinei au fost mai mari cu aproximativ 40% faţă de valorile acestora în cazul adminitrării claritromicinei în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei atunci când aceste medicamente în dozele/formele farmaceutice studiate sunt administrate concomitent pentru o perioadă limitată de timp. Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase în care s-au utilizat capsule gelatinoase moi nu pot fi extrapolate cazurilor în care se utilizează saquinavir capsule gelatinoase tari. Observaţiile obţinute în urma studiilor privind interacţiunile medicamentoase efectuate cu saquinavir fără potenţator farmacocinetic, nu pot fi extrapolate tratamentului în care se administrează saquinavir concomitent cu ritonavir. Atunci când saquinavir se administrează concomitent cu ritonavir, trebuie luate în considerare efectele posibile ale ritonavirului asupra claritromicinei. 4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea în timpul sarcinii, fără evaluarea atentă a beneficiilor în raport cu riscurile. Alăptarea Siguranţa utilizării claritromicinei în timpul alăptării nu a fost stabilită. Claritromicina este eliminată în laptele matern uman. 4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje Nu sunt disponibile date privind efectele acestui medicament asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Înainte ca pacientul să conducă vehicule sau să folosescă utilaje, trebuie să ia în considerare faptul că în timpul tratamentului pot să apară ameţeală, vertij, confuzie şi dezorientare. 4.8 Reacţii adverse a. Rezumat al profilului de siguranţă Reacţiile adverse cele mai frecvente şi frecvente legate de tratamentul cu claritromicină, atât la adulţi cât şi la copii, sunt dureri abdominale, diaree, greaţă, vărsături şi modificare a gustului. Aceste reacţii adverse sunt de obicei de intensitate redusă şi sunt consecvente cu profilul de siguranţă cunoscut pentru macrolide (vezi pct. b al pct. 4.8) În studii clinice, nu s-au observat diferenţe semnificative în ceea ce priveşte incidenţa acestor reacţii adverse gastrointestinale la populaţia cu infecţii micobacteriene preexistente comparativ cu populaţia fără infecţii micobacteriene preexistente. b. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse În tabelul următor sunt prezentate reacţiile adverse raportate în studii clinice şi în experienţa de după punerea pe piaţă în care s-a utilizat claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru 10 suspensie orală, pulbere pentru soluţie injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită şi comprimate cu eliberare modificată. Reacţiile adverse considerate ca fiind cel puţin posibile în legătură cu claritromicina sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, acolo unde s-a putut stabili gradul de severitate. Sisteme şi organe Frecvenţa Reacţii adverse Infecţii şi infestări Mai puţin frecvente Celulită1 , candidoză, gastroenterită2 , infecţii3 , infecţii vaginale Cu frecvenţă necunoscută Colită pseudomembranoasă, erizipel, eritrasmă Tulburări hematologice şi limfatice Mai puţin frecvente Leucopenie, neutropenie4 , trombocitemie3 , eozinofilie4 Cu frecvenţă necunoscută Agranulocitoză, trombocitopenie Tulburări ale sistemului imunitar5 Mai puţin frecvente Reacţii anafilactoide1 , hipersensibilitate Cu frecvenţă necunoscută Reacţii anafilactice, angioedem Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută Anorexie, scădere a apetitului alimentar Hipoglicemie Tulburări psihice Frecvente Insomnie Mai puţin frecvente Anxietate, nervozitate3 , ţipete3 Cu frecvenţă necunoscută Tulburări psihotice, stare confuzională, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinaţii, coşmaruri, manie Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Disgeuzie, cefalee, modificare a gustului Mai puţin frecvente Pierdere a conştienţei1 , dischinezie, ameţeli, somnolenţă7 , tremor Cu frecvenţă necunoscută Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezii Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Vertij, tulburări ale auzului, tinitus Cu frecvenţă necunoscută Surditate Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Stop cardiac1 , fibrilaţie atrială1 , interval QT prelungit pe electrocardiogramă7 , extrasistole1 , palpitaţii Cu frecvenţă necunoscută Torsada vârfurilor7 , tahicardie ventriculară7 , fibrilație ventriculară Tulburări vasculare Frecvente Vasodilataţie1 Cu frecvenţă necunoscută Hemoragii8 Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Mai puţin frecvente Astm bronşic1 , epistaxis2 , embolie pulmonară1 11 Tulburări gastro-intestinale Frecvente Diaree9 , vărsături, dispepsie, greaţă, dureri abdominale Mai puţin frecvente Esofagită1 , boală de reflux gastroesofagian2 , gastrită, proctalgie2 , stomatită, glosită, distensie abdominală4 , constipaţie, xerostomie, eructaţii, flatulenţă Cu frecvenţă necunoscută Pancreatită acută, decolorare a limbii, decolorare a dinţilor Tulburări hepatobiliare Frecvente Teste funcţionale hepatice anormale Mai puţin frecvente Colestază4 , hepatită4 , creştere a alanin-aminotransferazei, creştere a aspartataminotransferazei, creştere a gama-glutamiltransferazei Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă hepatică10, icter hepatocelular Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză Mai puţin frecvente Dermatită buloasă1 , prurit, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie maculo-papulară3 Cu frecvenţă necunoscută Sindrom Stevens-Johnson5 , necroliză epidermică toxică5 , erupţie cutanată tranzitorie la medicamente cu eozinofilie şi simptome sistemice, acnee, purpură Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Mai puţin frecvente Contracţii musculare3 , rigiditate musculoscheletală1 , mialgie Cu frecvenţă necunoscută Rabdomioliză2,12, miopatie Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Creştere a creatininei sanguine1 , creştere a ureei sanguine1 Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală, nefrită interstiţială Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Flebită la locul de injectare1 Frecvente Durere la locul de injectare1 , inflamaţie la locul de injectare1 Mai puţin frecvente Stare generală de rău4 , pirexie3 , astenie, dureri toracice4 , frisoane4 , fatigabilitate4 12 Investigaţii diagnostice Mai puţin frecvente Raport albumină-globulină alterat1 , creştere a fosfatazei alcaline sanguine4 , creştere a lactat-dehidrogenazei sanguine Cu frecvenţă necunoscută Creştere a INR-ului8 , prelungire a timpului de protrombină8 , urină colorată anormal. 1 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Pulbere pentru soluţie injectabilă 2 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare prelungită 3 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Granule pentru suspensie orală 4 Reacţii adverse raportate numai la forma farmaceutică Comprimate cu eliberare imediată 5,7,9,,10Vezi pct a) 6,8.11Vezi pct. c) c) Descrierea reacţiilor adverse selectate Reacţiile adverse specifice claritromicinei forma farmaceutică injectabilă sunt flebită la locul de injectare, durere la locul de injectare, durere la locul de puncţionare a venei, inflamaţie la locul de injectare. În unele cazuri de rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină sau alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4). După punerea pe piaţă, în cazul utilizării concomitente de claritromicină şi triazolam au fost raportate cazuri de interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolenţă şi stare confuzională). Se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a urmări creşterea efectelor farmacologice asupra SNC (vezi pct. 4.5). Au fost raportate cazuri rare de prezenţă a comprimatelor cu eliberare prelungită de claritromicină în fecale, multe dintre aceste cazuri apar la pacienţii cu tulburări gastrointestinale anatomice (incluzând ileostomie sau colonostomie) sau funcţionale cu scurtarea timpului de tranzit gastrointestinal. În unele cazuri, comprimate reziduale s-au eliminat în fecale în contextul diareei. Se recomandă ca pacienţii la care se găsesc comprimate reziduale în fecale şi starea generală nu se ameliorează, să utilizeze altă formă farmaceutică de claritromicină (de exemplu suspensie) sau alt antibiotic. Populaţii speciale: Reacţii adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e). d. Copii Studii clinice cu claritromicină suspensie pediatrică au fost efectuate la copii între 6 luni şi 12 ani. Ca urmare, copiii sub 12 ani pot să utilizeze claritromicină suspensie pediatrică. Este de aşteptat ca frecvenţa, tipul şi gravitatea reacţiilor adverse la copii să fie aceleaşi cu cele întâlnite la adulţi. e. Alte populaţii speciale Pacienţi imunocompromişi La pacienţii cu SIDA şi alţi pacienţi imunocompromişi care primesc pentru infecţiile cu micobacterii doze mai mari de claritromicină timp îndelungat, este deseori dificil să se facă distincţia între reacţiile adverse asociate utilizării claritromicinei şi semnele determinate de infecţia HIV sau de afecţiunile intercurente. La adulţi, cele mai frecvente reacţii adverse raportate de pacienţi care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină doza zilnică totală, au fost: greaţă, vărsături, modificare a gustului, durere abdominală, 13 diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, tulburări de auz, creştere a valorilor concentraţiilor serice ale transaminazei glutamice oxalacetice (TGO) şi transaminazei glutamil piruvice (TGP). Alte evenimente mai puţin frecvente au inclus dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa acestor reacţii adverse a fost comparabilă la pacienţii care au utilizat 1000 mg şi 2000 mg claritromicină, dar a fost în general de 3 până la 4 ori mai mare la pacienţii care au primit 4000 mg claritromicină doza zilnică totală. La aceşti pacienţi imunocompromişi, evaluările analizelor de laborator au fost efectuate analizând valorile medii fără să se ia în calcul valorile extreme (de exemplu limita cea mai înaltă şi cea mai joasă). Bazându-se pe acest criteriu, aproximativ 2% până la 3% dintre pacienţii care au utilizat 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic au avut valori anormal de crescute ale TGO şi TGP şi valori anormal de scăzute ale numărului de leucocite şi trombocite. În cele două grupuri, un procent mai mic de pacienţi au avut, de asemenea, creşterea valorilor concentraţiilor azotului ureic sanguin. O incidenţă uşor crescută a valorilor modificate ale tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, a fost observată la pacienţii care au utilizat 4000 mg claritromicină zilnic. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro. 4.9 Supradozaj Simptome Rapoartele indică faptul că se aşteaptă ca administrarea orală de cantităţi mari de claritromicină să producă manifestări gastrointestinale. S-a raportat cazul unui pacient cu antecedente de tulburare bipolară care a ingerat 8 grame de claritromicină şi a prezentat alterarea stării mentale, comportament paranoid, hipokalemie şi hipoxemie. Tratament Reacţiile adverse determinate de supradozaj trebuie tratate prin eliminarea promptă a medicamentului neabsorbit şi măsuri de susţinere a funcţiilor vitale. Similar altor macrolide, nu se aşteaptă ca hemodializa sau dializa peritoneală să modifice semnificativ concentraţiile serice de claritromicină. 5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE 5.1 Proprietăţi farmacodinamice Grupa farmacoterapeutică: antibiotice pentru uz sistemic, macrolide codul ATC: J01FA09. Mecanism de acţiune Claritromicina este un derivat semisintetic al eritromicinei A. Acţiunea antibacteriană este determinată de legarea selectivă de subunitatea ribozomală 50S a microorganismului sensibil, inhibând astfel sinteza proteică intracelulară. Claritromicina are efect bactericid asupra mai multor tulpini bacteriene incluzând H. Influenzae, S. Pneumoniae, S. Pyogenes, S. Aureus, M. Catarrhalis, H. Pylory, C. Pneumoniae, M. Pneumoniae, L. Pneumophila, M. Avium şi M. Intracellulare. Metabolitul claritromicinei 14-OH este, de asemenea, activ microbiologic. Acest metabolit este mai puţin activ faţă de majoritatea microorganismelor, inclusiv faţă de Mycobacterium sp. comparativ cu claritromicina. O excepţie o constituie Haemophilus Influenzae asupra căruia metabolitul este de 1 până la 2 ori mai activ decât claritromicina. CMI a 14-OH-claritromicinei faţă de H. Influenzae este egală sau de două ori mai mare decât CMI a claritromicinei. 14 Atât in vitro cât şi in vivo, activitatea antibacteriană a claritromicinei este sinergică sau cumulativă activităţii 14-OH-claritromicinei, în funcţie de tulpina bacteriană. Claritromicina este distribuită excesiv în ţesuturile şi lichidele organismului. Datorită penetrării tisulare puternice, concentraţiile tisulare de claritromicină sunt mai mari faţă de concentraţiile plasmatice. Concentraţiile claritromicinei la nivelul amigdalelor şi ţesuturilor pulmonare sunt de 2 până la 6 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice. În urma studiilor efectuate cu claritromicină 250 mg administrată de 2 ori pe zi au fost observate următoarele concentraţii tisulare şi plasmatice medii: Ţesut Concentraţie tisulară Concentraţie plasmatică Amigdale Plămâni 1,6 µg/g 8,8 µg/g 0,8 µg/ml 1,7 µg/ml Claritromicina se acumulează în concentraţii mari în macrofagele alveolare, concentraţiile de la acest nivel fiind de 100 până la de 600 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice şi de 4 până la de 8 ori mai mari faţă de concentraţiile de la nivelul lichidului interstiţial. În unele cazuri, concentraţiile plasmatice ale 14-OH-claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost variabile şi nu au putut fi măsurate cu exactitate. Totuşi, în general, concentraţiile 14-OH-claritromicinei la nivelul macrofagelor alveolare au fost similare în cazul administrării comprimatelor filmate cu eliberare imediată şi a celor cu eliberare prelungită. Concentraţiile de la nivelul macrofagelor alveolare sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, dar acumularea metabolitului activ se face în procent mai mic faţă de claritromicină. Mecanisme de apariţie a rezistenţei Dezvoltarea rezistenţei S. pneumoniae, S. Pyogenes şi S. Aureus la macrolide apare, în principal, prin două mecanisme (adică erm şi mef sau msr). Legarea antibioticului de subunitatea ribozomală este împiedicată prin metilarea enzimatică a acestei legături (erm). Al doilea mecanism (mef sau msr) împiedică legarea claritromicinei de subunitatea ribozomală prin pomparea antibioticului în exteriorul celulei. În cazul Moraxella sau Haemophilus spp. nu au fost identificate mecanismele de dobândire a rezistenţei. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei sunt eficace în mod similar faţă de 14 până la 15 antibiotice din clasa macrolide, inclusiv eritromicina, claritromicina, roxitromicina şi azitromicina. Mecanismele de dezvoltare a rezistenţei la penicilină şi la macrolide nu sunt similare. Trebuie acordată atenţie rezistenţei încrucişate dobândită prin mecanism erm, între macrolide (cum este claritromicina) şi lincosamide (cum sunt lincomicina şi clindamicina). Claritromicina are efect antibacterian antagonist faţă de antibioticele beta-lactamice. De asemenea in vitro, lincomicina şi clindamicina au efecte antagoniste. In vivo, acest fapt nu este cunoscut. Praguri CMI (concentraţia minimă inhibitorie) Comitetul European pentru Testarea Susceptibilităţii la Antibiotice (CETSA) a stabilit pentru claritromicină următoarele CMI, pentru a delimita microorganismele sensibile de cele rezistente: Praguri CMI Microorganism Susceptibil (≤) Rezistent (>)
Tulpini de Streptococcus 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
Tulpini de Staphylococcus 1 µg/ml 2 µg/ml
Tulpini de Haemophilus* 1 µg/ml 32 µg/ml
Moraxella catarrhalis 0,25 µg/ml 0,5 µg/ml
* Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. Pylori; concentraţia minimă inhibitorie
(CMI) ≤ 0,25 µg/ml care a fost stabilită de Institutul Standardelor Clinice şi de Laborator (ISCL) ca
punctul de referinţă a susceptibilităţii.
15
Prevalenţa dezvoltării rezistenţei poate varia pentru speciile selectate în funcţie de zona geografică şi
de timp şi sunt de dorit informaţii locale referitoare la rezistenţă, mai ales în cazul infecţiilor severe.
La nevoie, trebuie solicitată opinia experţilor atunci când prevalenţa locală a rezistenţei este atât de
mare încât utilizarea antibioticului este discutabilă, cel puţin în cazul anumitor tipuri de infecţii.
Claritromicina este activă faţă de un spectru larg de germeni aerobi şi anaerobi, gram-pozitivi şi
gram-negativi şi rezistente la acidul clavulanic.
14-OH-claritromicina este mai activă faţă de Haemophilus influenzae comparativ cu claritromicina.
Studiile in vitro au arătat efectul cumulativ faţă de H. influenzae al claritromicinei şi al metabolitului
său activ. Concentraţia minimă inhibitorie (CMI) a claritromicinei este de două ori mai mică faţă de
concentraţia minimă inhibitorie a eritromicinei.
Microorganisme sensibile
Gram-pozitive Gram-negative Altele
Listeria monocytogenes Bordetella pertussis Borrelia burgdorferi
Clostridium perfringens Haemophilus influenzae§ Chlamydia pneumoniae (TWAR)
Peptococcus niger Legionella pneumophila Chlamydia trachomatis
Propionibacterium acnes Moraxella catarrhalis Mycobacterium avium
Streptococcus grup F Pasteurella multocida Mycobacterium chelonae
Mycobacterium fortuitum
Mycobacterium intracellulare
Mycobacterium kansasii
Mycobacterium leprae
Mycoplasma pneumoniae
Microorganisme pentru care dezvoltarea rezistenţei poate constitui o problemă ulterioară#
Staphylococcus aureus (meticilin sensibil* sau rezistent) +
Staphylococcus coagulazo negativ +
Streptococcus pneumoniae*+
Streptococcus pyogenes*
Streptococcus grup B, C, G
Tulpini de Streptococcus
Microorganisme rezistente în mod natural
Enterobacteriaceae
Tulpini bacteriene Gram- negative şi lactazo-negative
* tulpini faţă de care s-a demonstrat în studii clinice eficacitatea antibioticului (dacă sunt sensibile)
§ Praguri CMI pentru macrolide şi antibioticele înrudite, stabilite pentru a încadra H. influenzae ca
având sensibilitate intermediară.
+ tulpini pentru care a fost observată o rată crescută de apariţie a rezistenţei (adică >50%) în una sau
mai multe zone/ţară/regiune(i) ale UE
# ≥10% rezistenţă în cel puţin o ţară din UE
Farmacocinetica claritromicinei cu eliberare prelungită (EP) administrată pe cale orală a fost studiată
la adulţi (vezi pct. 5.2) şi comparată cu cea a claritromicinei 250 mg şi 500 mg comprimate cu
eliberare imediată. S-a observat că durata absorbţiei – aria de sub curbă (ASC) – a fost similară atunci
când s-a administrat doza zilnică totală. ASC fiind similare se aşteaptă ca acestea să conducă la
concentraţii tisulare similare cu cele observate la claritromicina comprimate cu eliberare imediată.
5.2 Proprietăţi farmacocinetice
Absorbţie
Cinetica comprimatelor filmate cu eliberare prelungită de claritromicină administrate oral a fost
studiată la adulţi şi comparată cu cea a comprimatelor cu eliberare imediată de claritromicină de 250
mg şi 500 mg. Mărimea absorbţiei s-a dovedit echivalentă în cazul administrării de doze zilnice totale
egale. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 50%. Acumularea a fost mică sau inexistentă şi
biodisponibilitatea nu s-a modificat la nici o specie ca urmare a dozării multiple. Pe baza dovedirii
16
absorbţiei echivalente, următoarele date in vitro şi in vivo sunt valabile pentru formula cu eliberare
prelungită.
Distribuţie, metabolizare şi eliminare
In vitro:
Rezultatele studiilor in vitro au arătat că legarea claritromicinei de proteinele plasmatice la om a fost
în medie 70% la concentraţii de 0,45 – 4,5 μg/ml. O reducere a legăturii la 41% la concentraţia de 45,0
μg/ml a sugerat că locurile de legătură se pot satura, dar acest lucru a avut loc numai la concentraţii
mult mai mari decât concentraţiile terapeutice ale medicamentului.
In vivo:
Concentraţiile claritromicinei în ţesuturi, cu excepţia sistemului nervos central, au fost de câteva ori
mai mari decât concentraţiile plasmatice ale medicamentului. Cele mai mari concentraţii au fost
identificate în ţesutul hepatic şi pulmonar, unde raportul concentraţie tisulară/concentraţie plasmatică a
atins valori de10 până la 20.
Comportamentul farmacocinetic al claritromicinei nu este liniar. În cazul pacienţilor cărora li s-a
administrat zilnic, după masă, comprimate cu eliberare prelungită de 500 mg claritromicină,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale claritromicinei şi ale metabolitului său activ, 14-
OH-claritromicina, au fost de 1,3 μg/ml şi respectiv de 0,48 μg/ml. În cazul administrării unei dozei
până la 1000 mg zilnic, concentraţia plasmatică la starea de echilibru, au fost de 2,4 μg/ml şi respectiv
de 0,67 μg/ml. Metabolizarea are loc la nivelul ficatului antrenând sistemul citocrom P450. Metaboliţii
rezultaţi sunt: N-demetil claritromicină, decladinosil claritromicină şi 14-OH-claritromicină. Timpul
de înjumătăţire a claritromicinei şi a metabolitului său 14-OH-claritromicină a fost de aproximativ 5,3
ore, respectiv 7,7 ore. Timpii de înjumătăţire plasmatică pentru claritromicină şi metabolitul său
hidroxilat au tendinţa de a creşte la administrarea de doze crescute. Excreţia urinară a reprezentat
aproximativ 40% din doza de claritromicină. Prin fecale se elimină aproximativ 30%.
5.3 Date preclinice de siguranţă
Toxicitate acută, subcronică şi cronică
S-au efectuat studii la şoareci, şobolani, câini şi/sau maimuţe cu claritromicină administrată pe cale
orală. Durata de administrare a variat de la o doză orală unică la administrare orală zilnică repetată
timp de şase luni consecutive.
În studiile de scurtă durată la şoarece şi şobolan, un şobolan, dar niciun şoarece, a murit în urma unui
gavaj unic de 5 g/ kg greutate corporală. Prin urmare, doza letală mediană, a fost mai mare de 5 g/kg,
doza maximă posibilă pentru administrare.
Nu au existat reacţii adverse atribuite claritromicinei la primate expuse la o doză de 100 mg/kg/zi timp
de 14 zile consecutive sau la o doză de 35 mg/kg/zi timp de o lună. În mod similar, nu s-au observat
efecte adverse la şobolanii expuşi la doze de 75 mg/kg/zi timp de o lună, la 35 mg/kg/zi timp de trei
luni, sau la 8 mg/kg/zi timp de şase luni. Câinii au fost mai sensibili la claritromicină, tolerând doze de
50 mg/kg/zi timp de 14 zile, 10 mg/kg/zi pentru una şi trei luni, şi 4 mg/kg/zi timp de şase luni, fără
efecte adverse.
Principalele semne clinice la dozele toxice din aceste studii descrise mai sus au inclus vărsături,
slăbiciune, reducerea consumului de hrană şi reducerea creşterii în greutate, salivaţie, deshidratare, şi
hiperactivitate. Două din zece maimuţe care au primit 400 mg/kg/zi au murit în ziua opt de tratament;
la unele maimuţe care au supravieţuit unei doze de 400 mg/kg/zi timp de 28 de zile s-au observat în
câteva ocazii izolate decolorarea în galben a fecalelor.

Principalul organ ţintă, la doze toxice a fost ficatul la toate speciile. Dezvoltarea hepatotoxicităţii la
toate speciile a fost detectabilă prin creşterea rapidă a concentraţiilor serice ale fosfatazei alcaline,
alanin şi aspartat aminotransferazei, gama-glutamil transferazei, şi/sau lactat-dehidrogenazei. În
general, întreruperea medicamentului, a avut ca rezultat revenirea la sau spre concentraţiile normale
ale acestor parametri specifici.
17
Țesuturile suplimentare mai puţin frecvent afectate în diverse studii au inclus stomacul, timusul şi alte
ţesuturi limfoide şi rinichii. Injectarea conjunctivei şi lăcrimarea, în urma dozelor aproape terapeutice,
au apărut numai la câine. La o doză masivă de 400 mg/kg/zi, unii câini şi maimuţe au dezvoltat
opacitate corneană şi/sau edem.
Fertilitate, reproducere şi teratogenitate
Studiile de fertilitate şi de reproducere au arătat că dozele zilnice de 150 până la 160 mg/kg/zi
administrate la masculi şi femele de şobolan nu au provocat efecte adverse asupra ciclului menstrual,
fertilităţii, parturiţiei, precum şi asupra numărului şi viabilităţii puilor. Două studii de teratogenitate la
şobolani Wistar (p.o.) şi Sprague-Dawley (p.o. şi i.v.), un studiu la iepuri albi din Noua Zeelandă şi un
studiu la maimuţe cynomolgus nu au demonstrat niciun efect teratogen la claritromicină. Doar într-un
singur studiu suplimentar la şobolani Sprague-Dawley în doze similare şi condiţii aproape similare au
apărut anomalii cardiovasculare cu o incidenţă foarte mică, nesemnificativă statistic (aproximativ 6%).
Aceste anomalii s-au datorat aparent expresiei spontane de modificări genetice în cadrul coloniei.
Două studii la şoareci au relevat, de asemenea, o incidenţă variabilă de palatoschizis (3 până la 30%)
după administrarea unor doze de 70 de ori peste limita superioară a dozei clinice zilnice obişnuite la
om (500 mg b.i.d.), dar nu şi la doze de 35 de ori peste doza clinică zilnică maximă la om, sugerând
toxicitate maternă şi fetală, dar nu şi teratogenitate.
S-a demonstrat că administrarea de claritromicină produce pierderea embrionului la maimuţe, în doze
de aproximativ zece ori peste limita superioară a dozei zilnice recomandate la om (500 mg b.i.d.),
începând din a 20-a zi gestaţională. Acest efect a fost atribuit toxicităţii materne a medicamentului la
doze foarte mari. Un studiu suplimentar la maimuţe gestante tratate cu doze de aproximativ 2,5 până la
5 ori din doza zilnică maximă nu a relevat riscuri pentru produsul de concepţie.
Un test de letalitate dominantă la şoareci în urma administrării unei doze de 1000 mg/kg/zi
(aproximativ 70 de ori doza clinică zilnică maximă la om) a avut rezultate clar negative pentru orice
activitate mutagenă, şi, în cadrul unui studiu de segment I la şobolani trataţi cu până la 500 mg/kg/zi
(aproximativ 35 de ori doza clinică zilnică maximă la om) timp de 80 de zile, nu a fost identificată
nicio dovadă privind deprecierea funcţională a fertilităţii masculine ca urmare a acestei expuneri pe
termen lung la aceste doze foarte mari de claritromicină.
Mutagenitate
S-au efectuat studii pentru evaluarea potenţialului mutagen al claritromicinei utilizând sisteme de
testare atât fără activare cât şi cu activare în microzomi hepatici de şobolan (testul Ames). Rezultatele
acestor studii nu au furnizat nicio dovadă privind potenţialul mutagen la concentraţii ale
medicamentului de 25 µg/placă Petri sau mai puţin. La o concentraţie de 50 mg, medicamentul a fost
toxic pentru toate tulpinile testate.
6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE
6.1 Lista excipienţilor
Nucleu:
Acid citric anhidru
Alginat de sodiu
Alginat sodiu şi calciu
Lactoză monohidrat
Povidonă K30
Talc
Acid stearic
Stearat de magneziu.
Film:
Hipromeloză 6cps
18
Macrogol 400
Macrogol 8000
Dioxid de titan (E171)
Galben de chinolină lac de aluminiu (E104)
Acid sorbic.
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate
3 ani.
6.4 Precauţii speciale pentru păstrare
A se păstra la temperaturi sub 30°C, în ambalajul original.
6.5 Natura şi conţinutul ambalajului
Cutie cu un blister din PVC/PVdC/Al a 5 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un blister din PVC/PVdC/Al a 7 comprimate cu eliberare prelungită
Cutie cu un blister din PVC/PVdC/Al a 14 comprimate cu eliberare prelungită
Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor
Fără cerinţe speciale.
7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
MYLAN HEALTHCARE GmbH
Freudallee 9A, 30173 Hanovra, Germania
8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
8384/2015/01-02-03
9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRII SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei- Noiembrie 2015
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Decembrie, 2018
Important!
Acesta este un prospect informativ al medicamentului KLACID SR tablete film. elib. prel.
Nu folositi informatiile din prospect in scopul diagnosticarii sau tratarii cu KLACID SR tablete film. elib. prel. a unei probleme de sanatate.



KLACID SR – detalii si pret

DCI medicament: CLARITHROMYCINUM
Forma farmaceutica: comprimate film. elib. prel.
Cantitate/ambalaj: 5 comprimate film. elib. prel.
Doza (concentratia): 500mg
Forma de prezentare: CUTIE X 1 BLIST. PVC-PVDC/AL X 5 COMPRIMATE FILM. ELIB. PREL.
Firma: ABBOTT LABORATORIES LTD.
Tara: Marea Britanie
Cod ATC: J01FA09
Cod CIM: W13607002




VEZI
pretul medicamentului
si al echivalentelor

Atentionare!
KLACID SR tablete film. elib. prel. este un medicament.
Folositi KLACID SR tablete film. elib. prel. doar la indicatia medicului.
Prospectul din aceasta pagina este un prospect informativ al medicamentului KLACID SR tablete film. elib. prel.
Nu folositi informatiile din prospect in scopul tratarii cu KLACID SR tablete film. elib. prel. a unei probleme de sanatate.

Index medicamente



sperrmüll bestellen